1997 m. pradžioje, dar studijuodama magistrantūroje, I. Šimonytė laimėjo konkursą ir Finansų ministerijos Mokesčių skyriuje pradėjo dirbti ekonomiste. Ministerijoje įkūrus Mokesčių departamentą ėjo įvairias pareigas – buvo ekonomistė, skyriaus, vėliau departamento vadovė. Dirbdama daugiausia dėmesio skyrė mokesčių įstatymų derinimui su Europos Sąjungos teise.

2004 m. gegužės mėn. I. Šimonytė tapo ministerijos sekretore atsakinga už mokesčius, audito, apskaitos ir atskaitomybės klausimus, o 2008 m. – ir už Fiskalinės politikos departamentą. 2009 m. liepos mėn. – 2012 m. gruodžio mėn. 15-oje Vyriausybėje ėjo ministrės pareigas.

Po ilgamečio darbo ministerijoje, 2013–2016 m. Ingrida Šimonytė tapo Vilniaus universiteto Matematikos ir informatikos fakulteto ir Tarptautinių santykių ir politikos mokslų instituto dėstytoja. Tuo pačiu metu ji užėmė Lietuvos banko valdybos narės pareigas, kuravo priežiūros klausimus, buvo Europos Sąjungos bendros bankų priežiūros institucijos – Priežiūros valdybos – narė.

2014 m. Vilniaus universiteto bendruomenė I. Šimonytę išrinko išorine Vilniaus universiteto tarybos nare, o 2014–2016 m. – Tarybos pirmininke.

Nuo 2016 m. iki dabar, Ingrida Šimonytė yra Seimo narė, išrinkta Antakalnio vienmandatėje rinkimų apygardoje I ture. 2016–2020 m. dirbo Antikorupcijos, Neįgaliųjų teisių komisijose, Europos reikalų komitete, vadovavo Audito komitetui, priklausė Seimo moterų, Gegužės 3-iosios, „Pro-Ukraine“, Europietiškos Rusijos draugų bei kitoms parlamentinėms grupėms.

2020 m. lapkričio 25 d. Lietuvos Respublikos Prezidento dekretu paskirta Lietuvos Respublikos Ministre Pirmininke. Jos ministrų kabinetas darbą pradėjo 2020 m. gruodžio 11 d.