Anot doc. L. Ragelienės, geležies pertekliaus organizme klausimą užaštrino kaip tik pastarųjų dešimtmečių pažanga hematologijoje ir onkologijoje, lėmusi tai, jog daugėja vaikų ir suaugusiųjų, ilgą laiką arba nuolat gydomų eritrocitų masės transfuzijomis.
Daugybiniai eritrocitų masių perpylimai sąlygoja geležies perteklių, sukeliantį įvairių organų pažeidimų.
Pagrindinės Fe funkcijos žmogaus organizme yra šios:
- deguonies (O2) transportas ir apykaita per hemoglobiną ir mioglobiną; - metabolizmo reakcijos (hemosintezė ir Fe/S klasteris); - deoksiribonukleorūgšties (DNR) sintezė ir atsinaujinimas (ribonukleotidinė reduktazė ir III endonukleazė);
- ląstelių augimas ir proliferacija.
Geležis (Fe) yra būtinasis elementas, be kurio negali gyvuoti nė viena gyva ląstelė, tačiau kartais geležis gali būti ir labai kenksminga dėl savo gebėjimo reaguoti su deguonimi bei sužadinti laisvųjų radikalų gamybą.
Gerbiama docente, skaitytojui daugiau žinoma apie geležies stokos įtaką žmogaus medžiagų apykaitai, o kas darosi organizme esant geležies pertekliui?
Atrastos naujos medžiagos bei genetiniai tyrimai pagilino žinias apie Fe apykaitą, transportą, kaupimą bei Fe pertekliaus patofiziologiją. Buvo įrodyta, kad Fe kenksmingumas pasireiškia elektronų perdavimo katalizavimu oksidacijos-redukcijos reakcijose, azoto fiksavimu ir laisvųjų O2 radikalų gamyba.
Per gyvenimą žmogus panaudoja apie 17 000 kg deguonies ir iš šio kiekio pasigamina maždaug 800–1700 kg laisvųjų radikalų. Nustatyta, kad su baltymu nesusijungusi geležis (perteklinė geležis) labiausiai pažeidžia fermentus, skatina lipidų peroksidinimą, kenkia CNS ląstelėms, sukelia kitų ląstelių membranų destrukciją, pažeidžia skrandžio epitelį, sukeldama opas, erozijas.
Esant Fe pertekliui atsiranda daug laktatdehidrogenazės (LDH), inaktyvinamas eritropoetinas, skatinamas laisvųjų radikalų kaupimasis inkstų kanalėliuose.
Kokios yra pagrindinės geležies pertekliaus organizme priežastys?
Geležies apykaita žmogaus organizme yra sudėtingas procesas, kurį reguliuoja daugybė fermentų ir įvairių biocheminių reakcijų, dėl to Fe kiekis ilgai išlieka stabilus. Fe perteklius, arba hemochromatozė, gali būti pirminis dėl paveldėtų genetinių ar sporadiškai atsiradusių fermentinių transformacijų ir antrinis, kuris vystosi gyvenimo eigoje veikiant tam tikriems veiksniams.
Tai kas gi yra įgimta hemochromatozė?
Tai autosominiu-recesyviniu būdu paveldima liga, kuriai būdingas Fe perteklius visuose organuose ir blogas atsakas į gydymą. Klinikiniai požymiai išryškėja vaikystėje ir didėjant amžiui progresuoja.
Įvairių organų difuzinė Fe infiltracija diagnozuojama naudojant specialias magnetinio branduolinio rezonanso (MBR) skenavimo programas, tiriant ultragarsu, atliekant tam tikrų fermentų, hormonų ir elektrolitų tyrimus. Nors liga neišgydoma, anksti pradėjus gydyti galima išvengti rimtų komplikacijų bei pagerinti gyvenimo kokybę.
Kitai paveldimų hemochromatozių grupei nebūdingi genetiniai pokyčiai. Šioms ligoms priskiriama TFR2 3 tipo hemochromatozė; 2 tipo juvenilinė hemochromatozė. Sunki įgimtos hemochromatozės forma diagnozuojama, kai organizme susikaupia apie 30 g geležies. Diagnozę patvirtina citogenetinis tyrimas ir kepenų biopsija.
Dažniausios antrinės hemochromatozės priežastys yra šios: Fe nepanaudojimas ir kaupimasis, kai slopinama eritropoezė; Fe perteklius dėl didelio suirusių nepilnaverčių eritrocitų kiekio: nesavalaikė hemolizė bei yrant eritrocitams po transfuzijos. Tai esti sergant šiomis įgimtomis ligomis: talasemija, pjautuvo formos ląstelių anemija, hemolizine anemija dėl eritrocitų fermentų stokos ir nevisavertiškumo, įgimta diseritropoetine anemija, sunkia mikrosferocitinės hemolizinės anemijos forma, sideroblastine anemija, porfirija, kaulų čiulpų aplazija.
Prašyčiau papasakoti apie Fe padidėjimą, nesusijusį su paveldėjimu.
Dažniausiai Fe perteklius nustatomas sergant kaulų čiulpų aplazija, mielodisplaziniu sindromu, kepenų ligomis, diseritropoezine anemija, neuroblastoma, hemofagocitiniu sindromu.
Fe perteklius dėl geležies preparatų perdozavimo pasitaiko retai.
Dažniausiai antrinė hemosiderozė nustatoma sergant talasemija, pjautuvo formos anemija bei mielodisplaziniu sindromu.
Mielodisplazinis sindromas (MDS) – tai piktybinė kraujo liga, pasireiškianti sutrikusia kraujodara, kai kaulų čiulpuose gaminama nepakankamai eritrocitų, neutrofilų ir trombocitų. Be to, šios nekokybiškos ląstelės gyvena trumpiau. Dėl ląstelių nevisavertiškumo ir gyvavimo trukmės sumažėjimo progresuoja lėtinė anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Ilgainiui, įvykus papildomiems genetiniams persitvarkymams, liga pereina į ūminę leukemiją.
Mielodisplazinis sindromas dažniau nustatomas vyresnio amžiaus žmonėms, tačiau kai kurios jo formos pasitaiko ir vaikams.
MDS gydomas daugkartinėmis kraujo komponentų transfuzijomis bei kaulų čiulpų transplantacija. Beveik visiems sergantiesiems šia liga nustatomas geležies perteklius.
Dažniausia jatrogeninė įgytos hemosiderozės priežastis yra geležies perteklius ir patologinis jos kaupimasis organuose, atsirandantis dėl gausių eritrocitų transfuzijų sergant įvairiomis kraujo ir onkologinėmis ligomis, chemoterapijos metu bei po kaulų čiulpų transplantacijos. Intensyvios chemoterapijos metu arba po kaulų čiulpų transplantacijos vaikai vidutiniškai gauna 3–4 transfuzijas per savaitę arba iki 20–30 transfuzijų per gydymo kursą.
Nuo transfuzijų priklausomi lėtinėmis ligomis sergantys asmenys vidutiniškai gauna 24 transfuzijas per metus, sukaupdami 10–20 g geležies, kai sveiko organizmo geležies atsargos yra tik 3–4 g. Kai kurių autorių duomenimis, geležies perteklius vaikams atsiranda jau po 10 transfuzijų.
Nepriklausomai nuo esamo Fe kiekio organizme, jos išskyrimas lieka toks pat – 1–2 mg per dieną. Sunki hemochromatozės forma diagnozuojama, kai organizme susikaupia apie 30 g geležies. Po kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacijos (KKLT) pacientams kyla didžiausia Fe pertekliaus atsiradimo rizika, atsirandanti dėl daugybinių transfuzijų prieš ir po transplantacijos bei padidėjusios Fe absorbcijos, sąlygotos augimo diferenciacijos faktoriaus (GDF15) kiekio padidėjimo.
Geležies perteklius nustatomas ir po autologinių, ir po alogeninių KKLT.
Literatūros duomenimis, 30–60 proc. pacientų po alogeninės KKLT turi geležies perteklių. Fe perteklius transplantuotiems ligoniams gali sukelti daugybę ankstyvųjų ir vėlyvųjų komplikacijų. Ankstyvosioms komplikacijoms priklauso padidėjusi invazinių grybinių infekcijų (aspergiliozė, mukormikozė, zikomikozė) rizika.
Nustatyta, kad kai feritino daugiau nei 1000mkg/l, grybinių infekcijų padaugėja 13 proc. Fe pertekliaus metu sumažėja organizmo pH ir sutrinka fagocitozė, todėl padidėja imlumas tokioms bakterinėms infekcijoms kaip listeriozė bei B ir C hepatitai.
Dėl geležies pertekliaus ryškėja kepenų funkcijos sutrikimas, atsiranda hepatinis sinusoidinis obstrukcinis sindromas, kepenų nepakankamumas.
Taip pat pažymima, kad esant geležies pertekliui pasunkėja citostatikų sukeltų mukozitų simptomai. Vėlyvosios komplikacijos – progresuojantis kepenų, miokardo ir endokrininių liaukų pažeidimas.
Kokie geležies pertekliaus klinikos požymiai?
Antrinei hiperchromatozei būdinga lėtinė anemija, priklausomybė nuo eritrocitų transfuzijų, nuovargis, bendras silpnumas, aritmijos, dusulys, kojų patinimas, sąnarių skausmai, širdies nepakankamumas.
Dėl progresuojančios kepenų fibrozės ir cirozės palaipsniui ryškėja ascitas, padidėja kepenys ir blužnis, gali atsirasti tuštinimasis ir vėmimas krauju, hepatinė encefalopatija.
Dėl Fe kaupimosi endokrininėje sistemoje atsiranda padidėjusi odos pigmentacija, augimo bei brendimo sulėtėjimas, cukrinis diabetas. Ilgainiui progresuoja širdies nepakankamumas, atsirandantis dėl antrinės kardiopatijos, kepenų bei inkstų pažeidimas, o negydant pacientai miršta.
Koks gydymas taikomas esant Fe pertekliui?
Dauguma onkohematologinių pacientų jau ligos pradžioje atvyksta su dideliu Fe kiekiu, kuris atsiranda dėl sutrikusio panaudojimo esant slopinamai ar neefektyviai eritropoezei, navikinio metabolizmo ypatumų, uždegimo.
Chemoterapijos ar radioterapijos sukelta mielosupresija ir dėl jos atsirandanti infekcija dar labiau sumažina geležies panaudojimą organizme. Labiausiai geležies perteklių organizme, kaip minėta, didina eritrocitų transfuzijos. Laiku nustačius Fe perteklių, atidžiai stebint ligonį ir tinkamai jį gydant galima išvengti daugelio Fe kenksmingumo apraiškų bei pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.
Negydant geležies toksinis poveikis didina mirtingumą ir blogina pacientų būklę. Nors flebotomija ir kraujo nuleidimas yra pirmojo pasirinkimo paveldimų hemochromatozių gydymo metodas, esant lėtinei nuo transfuzijų priklausomai anemijai ir su transfuzijomis susijusiam Fe pertekliui flebotomija daugeliu atvejų yra kontraindikuotina.
Esant galimybei, beveik išimtinai tik suaugusiems pacientams, flebotomija atliekama 1–2 kartus per savaitę, nuleidžiant po 4–7ml/kg kraujo.
Vaikams dažniausiai rekomenduojamas medikamentinis gydymas, kurio tikslas padidinti Fe išsiskyrimą su chelatais. Fe chelatai pašalina nesurištą su transferinu geležį iš plazmos ir ląstelių bei apsaugo nuo laisvos Fe poveikio jautriausias organizmo ląsteles. Idealūs Fe chelatai turi būti efektyvūs, absorbuojami per os, turėti didelį Fe afinitetą ir specifiškumą, gebėti prasiskverbti į audinius ir ląsteles, lėtai metabolizuotis ir lengvai išsiskirti iš organizmo. Labai svarbu, kad šie preparatai būtų kuo mažiau kenksmingi.
Šiuo metu vaistų rinkoje yra 3 chelatai: deferoxaminas („Desferal“), deferipronas („Ferriprox“) ir deferasiroksas („Exjade“). Jie skiriasi savo struktūra ir funkcinėmis galimybėmis. Gydyti chelatais galima skiriant vieną preparatą, vartojant du medikamentus kartu ar pakaitomis arba derinant visus tris preparatus.
Nustatyta, kad taikant sudėtinę terapiją didėja efektyvumas, mažėja vaisto dozė ir su ja susijęs toksiškumas, medikamentai geriau toleruojami, gerėja gyvenimo kokybė.
Efektyvi chelatų terapija ne tik sumažina komplikacijų dažnį, bet pagerina ir kitomis ligomis sergančių pacientų gyvenimo kokybę bei pailgina išgyvenamumą. Paskutiniai tyrimai parodė, kad chelatų terapija reikšmingai pailgina pacientų, sergančių mielodisplaziniu sindromu, kuriems reguliariai atliekami kraujo perpylimai, gyvenimą.
Sėkmingas Fe frakcijų pašalinimas priklauso nuo gydymo chelatais trukmės, vaisto koncentracijos ir dozės. Geresnių rezultatų pasiekiama gydant keliais preparatais iš karto. Šiek tiek informacijos apie atskirus preparatus.
Deferoksaminas („Desferal“), suriša geležį tik iš feritino ir hemosiderino, bet neveikia transferino, citochromų ir hemoglobino geležies. Gydymas deferoksaminu yra gana sudėtingas – vaistas turi būti lašinamas nuo 8 iki 12 val. per dieną, 5–7 kartus per savaitę po 25–40mg/ kg dienai infuzija arba švirkščiamas po oda.
Pašalinis deferoksamino poveikis pasireiškia vietinėmis alerginėmis reakcijomis, regėjimo, klausos sutrikimais, infiltracija injekcijos vietoje, raumenų ir sąnarių skausmais, augimo sulėtėjimu. Šiuo metu deferoksaminas yra kompensuojamųjų vaistų sąraše, ir skirtas geležies pertekliaus gydymui, tačiau rinkoje ir kompensuojamųjų vaistų kainyne jo nėra, todėl pacientai negali gauti reikiamo gydymo.
Deferipronas („Ferriprox“) pacientams skiriamas po 25mg/kg 3 kartus per dieną per os. Pašalinis poveikis pasireiškia pykinimu, vėmimu, pilvo skausmais, artralgijomis, transaminazių kiekio padidėjimu. Svarbiausias galimas šalutinis poveikis vartojant deferiproną yra labai mažas baltųjų kraujo kūnelių (neutrofilų) skaičius, todėl skiriant šį vaistą privaloma tirti neutrofilų kiekį kas savaitę.
Šią būklę, vadinamą sunkia neutropenija arba agranulocitoze, patyrė maždaug 1 iš 100 pacientų, vartojusių deferiproną klinikinių tyrimų metu. Klinikinių tyrimų duomenimis, vaistas buvo mažiau veiksmingas nei deferoksaminas. Deferipronas pagal registruotas indikacijas gali būti skiriamas tik talasemijos gydymui, kai gydymas deferoksaminu neveiksmingas arba netoleruojamas. Deferipronas neindikuotinas vaikų gydymui.
Deferasiroksas („Exjade“) – tai geriamasis preparatas, ypač selektyvus trivalentės geležies jonams. Deferasiroksas skatina geležies išsiskyrimą daugiausia su išmatomis. Deferasirokso afinitetas cinkui ir variui yra mažas, todėl jis nemažina šių metalų koncentracijos serume. Vaistas skiriamas per os vieną kartą per dieną.
Deferasiroksas indikuotinas 6 metų ir vyresnių pacientų, sergančių didžiąja beta talasemija, ir kitų dažnų kraujo perpylimų (≥ 7 ml/kg eritrocitų masės per mėnesį) sąlygoto lėtinio geležies pertekliaus gydymui.
Deferasirokso taip pat skiriama kraujo perpylimų sąlygoto lėtinio geležies pertekliaus gydymui tiems pacientams, kuriems negalima vartoti deferoksamino arba jei pastarasis preparatas nepakankamai veiksmingas t. y.: pacientams, sergantiems kitomis anemijomis; pacientams nuo 2 iki 5 metų; pacientams, sergantiems didžiąja beta talasemija, kuriems geležies perteklių sąlygojo nedažni kraujo perpylimai (< 7 ml/kg eritrocitų masės per mėnesį).
Vaistas buvo gerai toleruojamas ir saugus vartoti tiek vaikams, tiek suaugusiems sergantiems įvairiomis anemijos formomis. Kadangi daugiausiai vaisto išsiskiria per virškinimo traktą, tai šalutinis poveikis gali pasireikšti virškinimo sistemos sutrikimo požymiais, transaminazių kiekio padidėjimu, kartais nežymiu kreatinino koncentracijos padidėjimu, odos bėrimais.
Baigdama norėčiau pabrėžti, jog būtų tikslinga parengti detalų antrinės hemosiderozės diagnostikos ir gydymo algoritmą kraujo ir navikinėmis ligomis sergantiems vaikams, įtraukiant gydymą geležies chelatais.
Chemoterapijos papildymas šiais vaistais leistų sumažinti navikų proliferacinį potencialą, metastazavimo pavojų, leistų veiksmingiau kovoti su gerybinėmis infekcijomis, o tai pagerintų pacientų išgyvenamumą bei sumažintų vėlyvųjų geležies pertekliaus pažeistų organų transplantacijų kiekį bei kitų sunkių komplikacijų gydymo kaštus.
