„Paveldėta mutacija nesukelia vėžio, tačiau reikšmingai padidina riziką juo sirgti, – teigia gydytoja genetikė Olga Liaugaudienė. – Iki 10 proc. visų navikų yra paveldėti.“

Paveldimo vėžio sindromams būdinga ne tik padidėjusi vėžio rizika, bet neretai ir sunkesnė komplikuota ligos eiga, daugybiniai navikai.

Paveldimo vėžio sindromai nėra dažni, tačiau esant sindromui rizika susirgti onkologine liga padidėja nuo kelių iki keliolikos kartų.

Pasak gydytojos genetikės Olgos Liaugaudienės, paveldimo vėžio sindromai įtariami anksti vėžiu susirgusiems pacientams, esant keleto lokalizacijų navikams, kai kartojasi ta pati arba genetiškai susijusi onkologinė liga šeimoje, ir esant tam tikro histologinio tipo navikams.

Vėžio rizikos genai

Vėžio rizikos genai skirstomi į tris kategorijas pagal jų įtakos vėžio rizikai laipsnį.

„Tie genai, kurių mutacijos padidina riziką sirgti vėžiu daugiau nei 4 kartus, palyginti su bendrapopuliacine rizika, priskiriami prie didelės vėžio rizikos genų: BRCA1, BRCA2, TP53, STK11, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ir kt., – aiškina gydytoja genetikė. – Šių genų mutacijų sukeliama įvairių lokalizacijų vėžio rizika yra gerai žinoma, sudarytos specifinės ilgalaikio stebėjimo ir rizikos mažinimo rekomendacijos, o genų mutacijų ištyrimo nauda yra neabejotina.“

Nuo 2 iki 4 kartų vėžio riziką padidina vadinamųjų vidutinės vėžio rizikos genų mutacijos (ATM, CHEK2, BRIP1, NBS1 ir kt.).

„Paprastai yra žinoma jų sukeliama rizika atsirasti bent vienos lokalizacijos navikams, tačiau daugeliu atvejų šių genų poveikis vis dar išlieka diskusijos objektu, – teigia gydytoja O. Liaugaudienė. – Dėl to paprastai nėra griežtai apibrėžtų, moksliniais tyrimais patikimai patvirtintų rizikos mažinimo, stebėjimo rekomendacijų vidutinės rizikos genų mutacijų nešiotojams.“

Daugelis naujai atrastų vėžio rizikos genų (MAP3K1, FGFR2, LSP1, RAD51L1, TOX3, CASP8 ir kt.) priklauso mažos vėžio rizikos grupei, jų mutacijos vėžio riziką padidina iki 2 kartų. Šie genai aktyviai tyrinėjami, jų klinikinė reikšmė, ištyrimo nauda pacientui kol kas dažnai yra neaiški.

„Manoma, kad jie gali būti reikšmingi vėžio rizikos padidėjimo faktoriai šeimose, kuriose vėžio atvejai pasikartoja kiekvienoje kartoje, tačiau nėra nustatyta nei didelės, nei vidutinės rizikos genų mutacijų. Taip pat pastaruoju metu vis daugiau populiarumo įgauna poligeninis vėžio paveldimumo modelis, pagal kurį paveldimą polinkį sirgti vėžiu gali nulemti kelių vidutinės ir mažos rizikos genų mutacijų suminis poveikis“, – sako O. Liaugaudienė.

Paveldimo vėžio sindromus dažniausiai sukelia mutacijos genuose, atsakinguose už piktybėjimo proceso slopinimą, t. y. vėžį slopinančiuose genuose. Tačiau neretai vėžio sindromus sukelia DNR pažaidų taisymo (reparacijos) genų mutacijos, apoptozės, ląstelės dalijimosi, angiogenezės procesus valdantys genai.

Naujausi visuminės analizės metodai padeda atrasti vis naujus genus, kurių mutacijos atsakingos už paveldimo vėžio sindromų vystymąsi, todėl vėžio rizikos genų sąrašas nuolat plečiasi.

Paveldimumas ir prostatos vėžys

Apie prostatos vėžio paveldimumą pasakoja Nacionalinio vėžio instituto Molekulinės genetikos laboratorijos vedėja dr. Rasa Sabaliauskaitė: „Prostatos vėžys – dažniausia vyrų onkologinė liga Lietuvoje ir daugelyje Vakarų pasaulio šalių. Kasmet Lietuvoje diagnozuojama daugiau kaip 2,5 tūkst. naujų prostatos vėžio atvejų.

Pastaruoju metu ypač didelio mokslininkų dėmesio sulaukia BRCA2 geno mutacijos nešiotojai, sergantys prostatos vėžiu. Genominiai tyrimai rodo, kad apie 25 proc. prostatos vėžio atvejų gali būti susiję su šeiminiu paveldėjimu, 1–2 proc. sporadinių prostatos vėžio atvejų nustatomos paveldimos mutacijos BRCA2 gene. 33 epidemiologinių tyrimų metaanalizė rodo, kad rizika sirgti prostatos vėžiu didėja daugiau nei 3 kartus, kai prostatos vėžiu serga brolis, ir daugiau kaip 4 kartus, kai giminėje serga du ir daugiau pirmos eilės giminaičių.

Švedijoje atliktas populiacinis tyrimas parodė, kad rizika susirgti prostatos vėžiu didėja 2–3 kartus, kai serga brolis ar tėvas, bet jei serga abu – prostatos vėžio rizika išauga iki 8,5 karto. Be to, rizika didėja, jei pirmos eilės giminaičiai susirgo iki 55 metų amžiaus.

Prostatos vėžio rizika taip pat didėja šeiminio krūties ir/ar kiaušidžių vėžio atveju. Šeiminė prostatos ar krūties ir/ar kiaušidžių vėžio anamnezė prostatos vėžio riziką didina iki 6 kartų. Abi šias ligas sieja bendrų vėžio rizikos genų mutacijos – dažniausiai BRCA1 ar BRCA2 genų.

Esant paveldėtai mutacijai BRCA2 gene rizika susirgti prostatos vėžiu siekia iki 20 proc., o BRCA1 – 9,5 proc. Paveldėtos BRCA genų mutacijos, ypač BRCA2, ne tik didina prostatos vėžio riziką, bet ir turi įtakos ligos prognozei: BRCA2 teigiami atvejai pasižymi daug agresyvesne ligos forma ir blogesniu atsaku į gydymą.

BRCA1 žinomas kaip vienas iš androgenų receptorių (AR) koreaguliatorių, kuris dalyvauja AR signaliniame kelyje, skatindamas onkogenezės procesus. BRCA2 gali veikti kaip naviką slopinantis veiksnys epiteliniuose prostatos audiniuose.

Aškenazių populiacijai būdingos mutacijos: BRCA1 185delA ir 5382insC, o BRCA2 – 6174delT. Islandų populiacijoje nustatyta dažna (2,7 proc.) BRCA2 999del5 mutacija pacientams iki 65 metų. Lietuvos populiacijoje BRCA genų mutacijų spektras, susijęs su prostatos vėžio paveldėjimu, deja, iki šiol nėra ištirtas. Prostatos vėžio riziką gali didinti ne tik BRCA, bet ir kai kurių kitų, mažiau ištyrinėtų genų (HOXB13, CHEK2, NBS1) mutacijos. HOXB13 geno mutacija G84E, padidinanti prostatos vėžio riziką, nustatoma iki 5 proc. prostatos vėžio atvejų Europos šalyse, o Šiaurės Europoje – net iki 22 proc.

Paveldimą prostatos vėžį galima numatyti, kai:
1. prostatos vėžys diagnozuojamas ankstyvame amžiuje (≤55 metų),
2. keli pirmos eilės bent trijų kartų giminės serga prostatos vėžiu, nesvarbu pagal motininę ar tėvinę liniją,
3. giminėje prostatos vėžys pasireiškia greta kitų potencialiai šeiminių navikų – krūties, kiaušidžių, kasos navikų, melanomos.

Paveldėta patogeninė BRCA2 geno mutacija ne tik didina prostatos vėžio riziką, bet ir yra blogos prognozės žymuo. BRCA2 mutacijų nešiotojų rizika sirgti agresyvios eigos Gleason 7–10 vėžiu 3 kartus didesnė.

Atliktas tyrimas daugiau kaip 2 tūkst. prostatos vėžio atvejų, tarp kurių buvo 61 ligonis, turintis BRCA2 mutacijų ir 18 ligonių, turinčių BRCA1 mutacijų, parodė, kad patogeninių mutacijų nešiotojams dažniau diagnozuojama agresyvios eigos metastazinė liga (23 proc. atvejų), būdingi prastesni išgyvenamumo rodikliai.

Šiame tyrime BRCA neigiami pacientai diagnozavus prostatos vėžį vidutiniškai išgyveno apie 13 metų, BRCA2 nešiotojai – tik 6,5 metus.

Tebevyksta diskusijos dėl patogeninių BRCA1 mutacijų nešiotojų PSA tikrinimo intensyvumo ir naudos. BRCA2 geno mutacijos nešiotojams nuo 40 m. amžiaus rekomenduojama kasmet atlikti PSA tyrimą, reguliariai atlikti kitus tyrimus. BRCA teigiami prostatos navikai jautresni chemoterapijai ir PARP inhibitorių terapijai.“